ในปีพุทธศักราช 2481 สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล เสด็จนิวัติสยามครั้งแรกตามคำกราบบังคมทูลอัญเชิญเสด็จของรัฐบาล พร้อมด้วยสมเด็จพระบรมราชชนนี สมเด็จพระเชษฐภคินี และสมเด็จพระอนุชา เสด็จออกจากเมืองโลซานน์ ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ทางรถไฟ มาประทับเรือเดินสมุทรเมโอเนียขึ้นฝั่งพักที่เมืองปีนัง และออกเดินทางต่อมาที่เกาะสีชัง จากนั้นทรงเปลี่ยนมาประทับเรือหลวงศรีอยุธยา ซึ่งรัฐบาลจัดถวายให้เป็นเรือพระที่นั่งไปรับเสด็จจากเกาะสีชังมายังท่าราชวรดิฐ รวมระยะเวลา 25 วัน ในการเสด็จพระราชดำเนินจากเมืองโลซานน์มาสู่พระนคร

ณ ท่าราชวรดิฐ พระบรมวงศานุวงศ์ ผู้แทนรัฐบาลต่างประเทศ ข้าราชการ และอาณาประชาราษฎร ต่างมาเฝ้าทูลละอองธุลีพระบาทรับเสด็จอย่างล้นหลาม แม้ยังไม่ทันจะได้เห็นพระองค์จริงเพียงแค่เห็นธงมหาราชเหลืองอร่ามโบกสะบัดอยู่บนเสากระโดงเรือประชาชนต่างก็ปลื้มปีติ บางคนถึงกับน้ำตาไหล เพราะนับตั้งแต่พระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว เสด็จนิราศจากราชอาณาจักร ก็ไม่มีใครได้เห็นธงมหาราชโบกสะบัดอยู่ที่ใดอีกเลย ยิ่งเมื่อประชาชนได้เห็นพระเจ้าอยู่หัวพระองค์น้อย พระชนมพรรษาเพียง 13 พรรษา ทรงงามพร้อมทั้งพระรูปโฉม พระวาจา พระอิริยาบถ สมกับที่ทรงเป็นพระมิ่งขวัญของประชาชนชาวไทยโดยแท้

สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล พร้อมด้วย พระราชชนนีศรีสังวาลย์ สมเด็จพระเจ้าพี่นางเธอ เจ้าฟ้ากัลยาณิวัฒนา และสมเด็จพระเจ้าน้องยาเธอ เจ้าฟ้าภูมิพลอดุลยเดช เสด็จพระราชดำเนินออกจากกรุงเทพฯ โดยเรือหลวงแม่กลองจากท่าราชวรดิฐ ในวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2481 และไปเปลี่ยนเรือที่เกาะสีชัง เสด็จประทับเรือซีแลนเดียต่อไปจนถึงท่ามาเซลล์ต่อด้วยการเสด็จโดยทางรถไฟถึงเมืองโลซานน์ ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ ในวันที่ 11 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2481 เพื่อศึกษาต่อเนื่อง

แต่แล้วสงครามโลกครั้งที่ 2 ได้อุบัติขึ้นเมื่อวันที่ 3 กันยายน พ.ศ. 2482 เหตุการณ์ในทวีปยุโรปมีความตึงเครียดมาก การประทับ ณ พระตำหนักวิลล่าวัฒนาระหว่างสงครามโลกครั้งที่ 2 จึงมิได้แตกต่างไปจากความเป็นอยู่ของชาวสวิสอื่นๆ เลย ค่าครองชีพที่สูงมาก เนื่องจากขาดแคลนเครื่องอุปโภคบริโภค พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว สมเด็จพระราชชนนี สมเด็จพระเชษฐภคินีและสมเด็จพระราชอนุชา มิได้วางพระองค์ผิดแปลกไปจากชาวสวิสเลย สมเด็จพระราชชนนีทรงทำเนยและแยมเองด้วย

สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงศึกษาอยู่ที่เอกอล นูเวลล์ ในเมืองโลซานน์ จนถึง พ.ศ. 2484 และเข้าเป็นนักเรียนประจำจนจบชั้นมัธยมปลาย เมื่อ พ.ศ. 2486 ในพระชนมายุ 16 พรรษา ทรงเข้าศึกษาต่อระดับอุดมศึกษาในคณะนิติศาสตร์ มหาวิทยาลัยโลซานน์ เสด็จพระราชดำเนินไปมหาวิทยาลัยด้วยจักรยานเพราะช่วงสงครามน้ำมันมีน้อย ทรงเข้าศึกษาคณะนิติศาสตร์ได้ 2 ปี และทรงสอบไล่อนุปริญญา (Semi Doctorat en Droit) และปรากฎว่าทรงสอบผ่านและได้คะแนนอย่างงดงามจนได้รับความชมเชย ระหว่างการปิดภาคเรียนฤดูร้อนยังทรงฝึกฝนภาษาอังกฤษ ภาษาไทย ขนบธรรมเนียมประเพณีไทย พระพุทธศาสนา และประวัติศาสตร์ไทย สงครามมีความยืดเยื้อยาวนานราว 6 ปี สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว สมเด็จพระราชชนนี สมเด็จพระเชษฐภคินีและสมเด็จพระราชอนุชา ทรงประทับอยู่ที่สวิตเซอร์แลนด์จนกระทั่งสงครามสงบลง

สภาพบ้านเมืองในประเทศไทยยังคงได้รับผลกระทบจากสงครามซึ่งเป็นเวลาเดียวกับที่สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว เจริญพระชนมายุครบ 20 พรรษาบริบูรณ์ ทรงบรรลุนิติภาวะ สามารถประกอบพระราชกรณียกิจบริหารราชการแผ่นดินด้วยองค์เองได้แล้ว รัฐบาลจึงกราบบังคมทูลอัญเชิญเสด็จพระราชดำเนินกลับประเทศไทย เพื่อครองราชย์และแก้ไขปัญหาทางการเมืองที่ต้องทรงพระราชวินิจฉัยด้วยองค์เอง และขอพระราชทานให้ทรงพระราชทานวินิจฉัยรัฐธรรมนูญฉบับใหม่ ซึ่งรัฐสภาร่างเสร็จแล้ว เพื่อลงพระปรมาภิไธยพระราชทานให้ใช้เป็นหลักในการปกครองสืบไป แต่เนื่องด้วยสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงมีพระราชประสงค์ศึกษาวิชากฎหมายและเศรษฐศาสตร์ให้สำเร็จ จึงตัดสินพระทัยเสด็จกลับมาเยี่ยมประชาชนเป็นการชั่วคราว ข่าวการเสด็จนิวัติสู่ประเทศไทยของพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวนำความปิติยินดีและความชื่นฉ่ำในจิตใจให้แก่ประชาชนคนไทยเป็นอย่างมาก เนื่องด้วยพระองค์จากประเทศไทยไปนานถึง 7 ปี

สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว สมเด็จพระบรมราชชนนี และสมเด็จพระราชอนุชา เสด็จออกจากประเทศสวิตเซอร์แลนด์ ในวันที่ 29 พฤศจิกายน พ.ศ. 2488 โดยเครื่องบินทหารของรัฐบาลอังกฤษการเดินทางไปยังประเทศไทยใช้เวลา 6 วัน เพราะการบินนั้น จะบินตอนกลางวันและตอนกลางคืนจะหยุดพักค้างตามสถานที่ต่าง ๆ จนเสด็จถึงสนามบินดอนเมือง ในวันที่ 5 ธันวาคม พ.ศ. 2488 ในวันนั้น สนามบินดอนเมืองเต็มไปด้วยผู้คนที่ไปรอรับเสด็จพระมหากษัตริย์ที่ประทับอยู่แดนไกล สายตาทุกคู่จับจ้องไปที่ประตูเครื่องบิน สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ก้าวพระบาทลงเหยียบพื้นแผ่นดินไทย พร้อมด้วย สมเด็จพระบรมราชชนนี และสมเด็จพระราชอนุชา ทรงเปิดพระมาลาเมื่อได้ยินเสียงเพลงสรรเสริญพระบารมี

ในครั้งนี้ สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ไม่ใช่พระมหากษัตริย์พระองค์น้อยอย่างที่เคยเห็นกันในครั้งก่อน แต่เป็นพระมหากษัตริย์หนุ่มที่สง่างามทั้งพระรูป พระโฉมเป็นที่เจริญตา พระเมตตาคุณพระกรุณาคุณปรากฎชัดในแววพระเนตรและสีพระพักตร์ จากนั้น นายปรีดี พนมยงค์ ผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ ได้กราบบังคมทูลถวายพระราชภารกิจเพื่อทรงรับปฏิบัติตามรัฐธรรมนูญในฐานะที่ทรงเป็นประมุข ในโอกาสนั้นด้วย โดยความตอนหนึ่งของนายปรีดี พนมยงค์ กล่าวว่า “…กราบบังคมทูลพระกรุณา โดยอาศัยประกาศประธานสภาผู้แทนราษฎรลงวันที่ 20 กันยายน พ.ศ. 2488 ว่าความเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ของข้าพระพุทธเจ้าได้สิ้นสุดลงตั้งแต่ขณะนี้เป็นต้นไป ข้าพระพุทธเจ้าขอถวายพระพรให้ใต้ฝ่าละอองธุลีพระบาท เสด็จในราชสมบัติวัฒนาสถาพรเป็นมิ่งขวัญของประชาชนและประเทศชาติในระบอบประชาธิปไตย ตามรัฐธรรมนูญชั่วกัลปาวสาน…”

สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงมีพระราชดำรัสตอบ “ข้าพเจ้ามีความยินดีที่ได้กลับมาสู่พระมหานคร เพื่อบำเพ็ญพระกรณียกิจตามหน้าที่ของข้าพเจ้าต่อประชาชนและประเทศชาติ ข้าพเจ้าขอขอบใจท่านเป็นอันมากที่ได้ปฏิบัติกรณียกิจแทนข้าพเจ้ามาด้วยความซื่อสัตย์สุจริตต่อข้าพเจ้าและประเทศชาติ ข้าพเจ้าขอถือโอกาสนี้แสดงไมตรีจิตในคุณงามความดีของท่านที่ได้ส่งเสริมความเจริญรุ่งเรืองให้แก่ประเทศชาติและช่วยบำรุงรักษาความเป็นเอกราชของชาติไว้” ต่อมาได้เสด็จโดยรถยนต์พระที่นั่งไปยังพระบรมมหาราชวังซึ่งทางราชการจัดพระที่นั่งบรมพิมานถวายเป็นที่ประทับ เมื่อเสด็จถึงพระบรมมหาราชวังเสด็จไปนมัสการพระพุทธมหามณีรัตนปฏิมากร พระพุทธปฏิมากรและทรงสดับพระสงฆ์เจริญชัยมงคลคาถา เสด็จถวายพระบังคมพระบรมอัฐิสมเด็จพระบรมราชบุพการีตามขัตติยราชประเพณี จากนั่นเสด็จไปเฝ้าสมเด็จพระพันวสาอัยยิกาเจ้า ณ วังสระปทุม

สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงตั้งพระราชหฤทัยจะประทับอยู่ในกรุงเทพฯ ประมาณ 1 เดือน และจะเสด็จกลับให้ทันการเปิดภาคเรียนในกลางเดือนมกราคม พ.ศ. 2489 แต่พระราชกิจน้อยใหญ่หลั่งไหลเข้ามาและเป็นสิ่งสำคัญต่อประเทศชาติและพสกนิกร ทรงเยี่ยมเยียนพบปะประชาชนอย่างใกล้ชิดและพระราชทานความหวังดีแก่ชาวไทยตลอดเวลาที่ประทับอยู่ในประเทศไทย

การเสด็จนิวัติประเทศไทย ให้ประชาชนได้ชื่นชมพระบารมีของพระมหากษัตริย์ที่เสด็จคืนสู่แผ่นดินไทยในครั้งนี้ เสมือนน้ำทิพย์ชโลมใจให้ประชาชนได้มีความสุขใจ และเบิกบานแช่มชื่นกันทั่วหน้า

เมื่อสงครามโลกครั้งที่ 2 ได้ยุติลง สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล ได้เสด็จนิวัตประเทศไทย เมื่อวันที่ 5 ธันวาคม พุทธศักราช 2488 ทรงปฏิบัติพระราชกรณียกิจต่าง ๆ นานัปการ คราวหนึ่งได้เสด็จพระราชดำเนินพระราชทานปริญญาบัตรและอนุปริญญาบัตรแก่แพทย์และพยาบาล ณ โรงพยาบาลศิริราช เมื่อวันที่ 23 เมษายน พุทธศักราช 2489 ครั้งนั้นได้มีพระราชปรารภความสำคัญตอนหนึ่งว่า “ทรงต้องการให้มหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ผลิตแพทย์เพิ่มมากขึ้นให้เพียงพอที่จะช่วยเหลือประชาชน” เนื่องจากในขณะนั้นประเทศไทยมีคณะแพทยศาสตร์ ศิริราชพยาบาล เป็นสถาบันผลิตแพทย์เพียงแห่งเดียว ซึ่งมีข้อจำกัดด้านทรัพยากรและสถานที่ ทำให้ไม่สามารถผลิตแพทย์ได้เพียงพอต่อความต้องการของประชาชน

รัฐบาลจึงได้เลือก “โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ สภากาชาดไทย” เป็นสถานที่เปิดโรงเรียนแพทย์แห่งใหม่ คณะแพทยศาสตร์แห่งที่สองของไทยจึงกำเนิดขึ้นตามพระราชปรารภ และสามารถทำการเปิดการเรียนการสอนได้ภายใน 9 เดือนเศษ นับจากวันที่ได้เริ่มมีการประสานงานกันครั้งแรก พระราชปรารภในการผลิตแพทย์เพิ่มจึงบรรลุผลสำเร็จอย่างเป็นรูปธรรม ทั้งนี้ เมื่อวันที่ 22 พฤษภาคม พุทธศักราช 2490 ได้มีพระราชกฤษฎีกาประกาศตั้ง “คณะแพทยศาสตร์ โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์” โดยให้บังคับใช้วันที่ 4 มิถุนายน พุทธศักราช 2490 และเปิดเรียนวันแรกเมื่อวันที่ 11 มิถุนายน ปีเดียวกัน ต่อมาได้โอนมาสังกัดจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย เมื่อวันที่ 25 ตุลาคม พุทธศักราช 2510 จนกระทั่งปัจจุบัน

แม้พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทร จะเสด็จสวรรคตไปนานเพียงใด แต่พสกนิกรชาวไทยทุกคนยังคงจดจำรำลึกในพระราชจริยาวัตร พระราชอัจฉริยภาพ และพระมหากรุณาธิคุณอันมีเป็นอเนกประการอยู่เสมอมิเสื่อมคลาย

พุทธศักราช 2528 สมาคมศิษย์เก่าแพทย์จุฬาลงกรณ์ ในพระบรมราชูปถัมภ์ จึงได้รวบรวมเงินทุนจากการบริจาคของศิษย์เก่าแพทย์จุฬาฯ ทุกรุ่นมาดำเนินการจัดสร้างพระบรมราชานุสาวรีย์ประดิษฐานเป็นพระบรมราชานุสรณ์ ณ อาคาร “อานันทมหิดล” โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ ต่อมาในวันที่  19 มีนาคม พุทธศักราช 2556 คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ได้อัญเชิญพระบรมราชานุสาวรีย์นี้ขึ้นประดิษฐานยังแท่นใหม่ ณ ลานหน้าอาคาร “อปร” คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย ในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ เมื่อถึงวันอานันทมหิดลของทุกปี ซึ่งตรงกับวันที่ 9 มิถุนายน อันเป็นวันคล้ายวันสวรรคตนั้น ประชาชนทุกภาคส่วนต่างพร้อมใจกันนำพวงมาลามาถวายราชสักการะ ตลอดจนจัดกิจกรรมต่าง ๆ เพื่อน้อมรำลึกถึงพระมหากรุณาธิคุณแห่งพระผู้พระราชทานกำเนิดวงการแพทยศาสตร์ไทย